Từ nhỏ, ông đã được Trần Thái Tông phong tước Chiêu Minh vương (昭明王) và cho thụ giáo với Hàn lâm viện học sĩ kiêm Quốc sử Viện giám tu, Bảng nhãn Lê Văn Hưu[5]. Sử chép ông là người có học thức, hiểu tiếng nói của các bộ tộc ít người.[6]

Năm Nguyên Phong thứ 8 (1258), ông được gả Phụng Dương công chúa, con gái của Thái sư Khâm Thiên đại vương Trần Nhật Hiệu, ban cho thái ấp Độc Lập, phủ Thiên Trường (nay thuộc xã Mỹ Thành, huyện Mỹ Lộc, tỉnh Nam Ðịnh)[5]. Cùng năm, vua Trần Thái Tông nhường ngôi cho thái tử Trần Hoảng, tức Trần Thánh Tông, rồi lên làm thái thượng hoàng. Tân quân Trần Thánh Tông phong cho Quang Khải tước Chiêu Minh Đại vương (昭明大王)[7].

Năm Thiệu Long năm thứ 4 (1261), Trần Thánh Tông phong Trần Quang Khải làm Thái úy; ông chính thức tham gia công việc triều chính khi vừa 20 tuổi. Theo Đại Việt Sử ký Toàn thư, Thánh Tông có người anh là Tĩnh Quốc đại vương Quốc Khang lớn tuổi hơn, nhưng không có tài cán đặc biệt, nên nhà vua cho Quang Khải làm đại thần.[8]. Năm Thiệu Long năm thứ 8 (1265), nhà vua lại phong Quang Khải làm Thượng tướng, vào trấn thủ Nghệ An. Trại trạng nguyên Bạch Liêu là môn khách của ông[8].

Đầu năm Thiệu Long năm thứ 14 (1271), ông làm Tướng quốc thái úy, trở thành đại thần đầu triều nắm giữ việc nước[8], đứng trên cả Hưng Đạo vương Trần Quốc Tuấn.